Основан в 1490 году с именем Спаса Нового великим князем Иваном III, который перевёл за город братию кремлёвского монастыря Спаса на Бору. Первый каменный собор Спаса Преображения был построен в 1494 году. В начале XVII века монастырь выдерживал осаду польских войск, около его стен русское ополчение в 1612 году готовилось к окончательному освобождению Москвы от польско-литовских захватчиков. Монастырь стал пользоваться царской благосклонностью и начал приобретать современный облик после прихода к власти Романовых в 1613 году, поскольку в нём издавна находилась их родовая усыпальница.